# E235｜CAR-T能治愈癌症吗？与刘诚博士聊聊CAR-T与癌症治疗的未来
雨珊: 对生物医药行业有所关注的朋友，可能会注意到，从2025年开始，体内CAR-T这个方向突然火了，全球头部的快博药企，包括艾斯利康艾伯维杰利德 BMS等，都开始密集出手，以数亿到数十亿美金的金额，收购那些还没有产品货批上市，核心管线产品还处于，临床一期二期，甚至临床前阶段的体内咖啡公司 [00:00:00 → 00:00:33]
而进入2026年之后，这股热潮还在继续，以减肥药Tier-Botai 闻名全球的李来，就已经连续两次出手，收购体内咖啡公司，最新的一起交易，发生在刚刚过去的4月20日，这笔交易总金额最高可达70亿美元，其中包括32.5亿美元的预付款，被收购公司Colonia 本身还没有上市产品，最领先的管线KLN1010 是一款面向复发、难治性、多发性骨髓瘤的体内CAR-T疗法 [00:00:33 → 00:01:06]
目前还处在临床一期阶段，但与此同时，很多听众可能更熟悉的还是体外CAR-T 这类疗法已经在美国和中国都有多个产品货批上市，价格不菲，在中国一针的定价高达百万元人民币，而在美国通常一针的定价在50万美元上下，大家好欢迎收听硅谷101 我是雨珊，今天和我一起主持的还有洪军，我们今天非常荣幸地邀请到 Eureka Therapeutics的创始人兼CEO 刘成博士作为本期节目的嘉宾 [00:01:06 → 00:01:39]
刘诚: 先请刘博士和我们的听众打个招呼，也做一个简单的自我介绍，大家好，我所在的公司Eureka Therapeutics 2014年就开始了做Carty的工作，我们主要是专注用Carty来治疗晚期尸体瘤，做得最前沿的答案是肝癌，现在在美国在临床二期，近期内进入临床三期，那么我个人呢，早年呢也是做多发育骨碎瘤，但是做的是体外CAR-T生产，这个产品呢，现在在BMS两个项目都在临床三期，体内CAR-T呢 [00:01:39 → 00:02:14]
我认为呢是又掀起了医药行业，对CAR-T的第二次热潮，第一次热潮是大概在十年前，而且我觉得这次的热潮呢，我认为呢对CAR-T领域，将会带来一个非常积极的正面的影响，好的 [00:02:14 → 00:02:27]
雨珊: CAR-T被很多人看作可能改写癌症治疗，甚至改写整个细胞治疗产业的一种技术，而体内CAR-T 为什么会在今天突然成为，带药企争相下注的新战场，首先我想用一个最基础 [00:02:27 → 00:02:41]
刘诚: 但可能也是最关键的问题，请教刘博士 CAR-T到底是什么，这个话题非常特别有意思，我想先从哲学领域去解释什么是CAR-T 大家都知道对癌症治疗，药物治疗实际上是一个外界的因子，像现在我们所有知道的化药，还是生物药，包括抗体 ADC最近很火的，它都是一个用外力杀死肿瘤细胞，这样一个基本的思路，卡尔蒂说到实质，就是用患者自己身上的免疫细胞 [00:02:41 → 00:03:13]
借助人的力量去进行改造，来增强它的一些功能，用病人自己的免疫细胞，来治疗病人自己的癌症，这个观念上本身就是一场革命，那么这个概念呢，就是解灵仍需系灵人，这个癌症本身就是，自体的细胞变成一个致病源，那么用外力去治疗这个呢，终究是有很多的局限性的，那么为什么大家对卡尔蒂这么热衷，认为它是一个，不能说它是终极，但是接近终极的一个治疗方法，它的核心的实质的思想内核 [00:03:13 → 00:03:47]
就是实际上是最终要靠病人自身的免疫系统的激活和改造，来把自己的病治好，所以我是想先解释一下这个概念，那么从操作上来说呢，它跟其他的医药有一个截然的区别，它不是一个药，咱们说的药大家一想就，是一个装在瓶子里一个东西 Carty它本身是一个细胞治疗，它是用一个活的免疫细胞去杀死一个活的的癌症细胞，所以它不是装在瓶子里的一个死东西，一个化学成分，另外一个层面的概念就是说呢 [00:03:47 → 00:04:20]
它是一个要通过人最新的，基因编辑的技术，来赋予改造病人本身的免疫细胞，那我倒退过来讲就是说，为什么患者自己的免疫细胞，不去主动的去进攻癌症细胞了呢，这个核心的原因就是因为，癌症是我们自己的细胞，变成了癌症细胞，而我们的自身的免疫系统，它是不会自动攻击自身细胞的，患者的免疫细胞，看不见我们的癌症细胞，还有一种可能性，就是他即使看得见，但是他由于各种各样的原因 [00:04:20 → 00:04:54]
他的免疫原性被抑制了，他也是无能为力，那么CAR-T 它实际上赋予的是两个功能，通过基因编辑的手段，一个是让病人自己的免疫细胞，看得见癌症细胞了，这个就是通过赋予他一个，编辑抗体基因，这个抗体能够识别，癌症细胞上的一个靶点，来完成这样一个功能，第二个它赋予的功能，也就是说如何它看见了，还能够不被抑制，这个也是通过基因工程的，改造编辑的手段来完成的 [00:04:54 → 00:05:26]
雨珊: 这就是CAR-T治疗的实质，我要解释一下，这个CAR-T呢，它如果翻译成中文的话，它叫做嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，那其实刚才刘博士也提到 CAR-T它做基因编辑的目的呢，是为了让我们自身的免疫细胞，可以去识别我们的体内的癌症细胞，这个里边呢，它加入的是一个抗体的基因去识别靶点，那对于不太了解抗原抗体，以及靶点这个概念的听众 [00:05:26 → 00:05:54]
刘诚: 我们怎么去帮他们理解一下这个概念呢，咱们抛掉这些专业术语吧，你把抗体就想到说，它就像一个军舰一样，它得有一个导航系统，它这个导航系统呢，就是上嵌合受体或者说这个抗体，这个嵌合受体是通过赋予它一个抗体，编辑基因来实现的，但它的目标就能够引导这个细胞，找到癌症细胞，那怎么找到癌症细胞呢，也就是说这个抗体能够看得见，癌症细胞膜表面表达的一个蛋白，我们把它叫靶点，这个靶点也被称作是一个抗原 [00:05:54 → 00:06:27]
其实我们现在看到有很多上市的呢，它是一个体外CAR-T的技术 [00:06:27 → 00:06:32]
雨珊: 很多大的药体压住呢，又是一个体内CAR-T的公司，可不可以请刘博士帮我们来讲解一下 CAR-T这个技术，到底是经过了一些什么样的变化，为什么会有这样一步步的变化，我说十年前开始活起来，这个Carty呢 [00:06:32 → 00:06:46]
刘诚: 它的制作过程是这样的，首先把病人体内的免疫细胞，用一个叫leukophoresis的方法提取出来，这个方法实际上是在临床上，是一个非常普遍和常规的操作，病人躺在病床上躺两个小时，旁边有一个仪器，可以插到你的静脉里头，你的血就在这个机器里头，完成一个外循环，这个机器呢，就在外循环的过程中呢，就能把病人这个患者体内的免细胞分离出来，实验室里头就会通过一系列的方法，把它进行基因编辑 [00:06:46 → 00:07:19]
病细胞就赋予了能够识别癌症细胞八点这样的功能，同时也具备了识别以后就能够杀死它的这样一个功能，第三步还要扩增，因为它的量不够，在体外大概能够扩增十倍到一百倍，然后再把它送回到医院，用静脉回输的办法，送还给这个病人体内，被基因改造过的这个免细胞，就通过你的静脉进入血液循环，它就可以去寻找癌症细胞，主动的去杀死癌症细胞，在过去的十年里头，在体内CAR-T完成之前，我们把它叫体外CAR-T [00:07:19 → 00:07:53]
当时实际上这个出现以后，在医药行业有个很大的争论，到底它是个技术还是个药，因为这个很牵扯到它的监管，如果是个技术，你比如换心脏换肝 CAR-T我刚描述下来，你可以说它实际上是个技术，可是经过医药行业，还有监管部门多次的沟通和辩论吧，以美国为主，他把Carty呢，是用药来定义，同时用药来进行监管的，因此这就在商业上，产生了一个很大的矛盾，因为他就像做了一个手术一样，可是呢 [00:07:53 → 00:08:27]
这个手术你怎么去把它规模化，这个Carty技术，它实际上是针对每一个患者，单独去支配的，它是一个高度个性化的治疗，它不是一个大规模生产出某一个药，然后分发到药房，从药房再通过医生的处方发给病人的，它是倒过来的，是医生认为这个病人适合于做CAR-T治疗，然后再去完成整个CAR-T的这个治备技术，它是一对一针对这个患者的，那你可以想象它的治备的过程费用就会很高 [00:08:27 → 00:09:02]
它最后的药价也就很高，国内经常把CAR-T治疗，叫添加药，国内的CAR-T CD19 做淋巴流的，每一个病人一次疗程，都在100万人民币以上，这个就给患者带来很大的负担，同时即使这么高的药价，药厂也不怎么赚钱，因为生产成本太高，生产的过程也很复杂，它的冷链运输来往，因此大家都很呼吁，有什么办法，我们仍然能够把这么好的，一个革命性的技术带给患者，同时能够解决成本的问题 [00:09:02 → 00:09:35]
让公司能赚钱，这就是孕育了今天的体内卡尔体的背景，您提到因为它是一个非常个性化的一个生产过程 [00:09:35 → 00:09:46]
雨珊: 也导致它的费用很高，那我想这个里边可能也有一些技术上的困难，像您提到它需要在实验室里边做基因编辑，还要把免疫细胞扩增，就是把它变多，它再进入到体内循环，这个基因可能还要进入到人体内，那我想这个里边可能很自然的就会出现一些，大家会常常提到卡尔蒂疗法的问题，扩增量到底要增到什么程度，到体内它可能是一个合适的量，它多了或者少了可能会有一些问题，还有这个基因进到了体内，它是不是可以到我们想要它去的地方 [00:09:46 → 00:10:18]
它在这个地方是会持续的存在，就好像我们转基因了一样，会不会是一个问题，还是说它可能只是一个短暂的表达，也想请刘博士帮我们再介绍一下，就从一个技术的角度，这个CAR-T怎么样可以实现一个好的疗效，它在技术上会存在哪一些挑战，可能也是导致后面，不断有技术演进的一些原因 [00:10:18 → 00:10:38]
刘诚: 好我先讲一下这个CAR-T 为什么所谓说疗效好，到底它好到什么程度，我给大家一个背景，在CAR-T治疗之前，癌症治疗的药，尤其晚期癌症，就三期临床，如果一个药有10%的疗效 FDA就会批准它，就可以成为商业化的，那10%的疗效是个什么概念呢，是100个病人用了这个药，如果有10个病人有帮助，对他的肿瘤的生长有益致，增强他的生存期，这就认为是有效 [00:10:38 → 00:11:11]
可是这是老百姓就会问，那剩下的90个病人呢，剩下90个病人也会用同样的药，花了同样的钱，但是没有任何好处，但是这是一个残酷的现实，这实际上也是医药领域的一个，大家不太放在桌面上讨论的一个话题，实际上在癌症药上，大部分的患者接受治疗，花了很多的钱，但实际上受益的永远是少数，如果有些药能够达到20% 当然我是不能一概而论，还是有很多非常特殊的药，疗效很高的，但是一般的癌症药 [00:11:11 → 00:11:45]
也就是10% 20% 这样一个区间里头晃悠，那么大部分的病人，不仅花了钱没有效，而且也会耽误病程，可是卡尔蒂呢，从她诞生的开始起呢，它针对是最晚期的血液病肿瘤，不管是淋巴瘤还是ALL 吉林，还是现在我们说的，最近最火的多发电骨碎瘤，它的疗效都已经达到了90% 医疗界和医药行业，对癌症治疗的整个概念就改变了，这个是它是一个革命性的，第二个呢，在这90%的病人有效中呢，有一半的病人 [00:11:45 → 00:12:20]
他是几乎可以达到治愈的，有很大一部分病人，它是可以超过5年生存期的，大家都知道，现在跟踪第一代Cardy CD19 已经有十几年的历史了，接近40%的病人，到今天仍然活着，生存期已经超过了7年，那在癌症治疗上，就认为是治愈了，这种事完全是翻天覆地的，我说的这都是末限的病人，早期病人有很多病人，很容易康复的，但我说的是Cardy 从它诞生起，它治疗的病人都是，已有的所有的治疗手段，都失败的病人，接受了Cardy治疗 [00:12:20 → 00:12:53]
你还能得到这么高的疗效，和这么高的治愈率，这就是人们对他掀起那么大的热情的原因，但是因为他的成本太贵，刚刚你讲了很多的问题，他的那些问题呢，倒不是一个特别大的问题，但他带来的还是一个成本问题，因为每一个病人，要单独为他制备这个CAR-T 大家都知道医药行业的规定，因为把他药来监管的，那么每一个病人的每一批CAR-T 都要完成单独的QAQC质检，它的所花的成本和时间 [00:12:53 → 00:13:27]
就催生它的成本不可控，体外CAR-T一般要多长时间呢，整个这个流程下来，在过去的这个时间里头呢，实际上CAR-T的治备呢，走过了几个阶段，传统的CAR-T 也就是说今天第一代的，在临床上已经商业化的CAR-T呢，整个的流程，我们把它叫VAN2VAN 从病人身上取免细胞，到能够回输回去，它的常规操作是28天，这个几乎中间是无缝连接，就从取出来，当天就要送到实验室去制备，它的整个的制备的过程，大概是9到10天 [00:13:27 → 00:14:00]
然后再要花两个星期的时间，进行质检，然后再运输回医院，然后医院再安排回输，所以win to win 基本上在一个月左右，能不能再快一点，于是呢，有一个新的技术产生，就叫fast car 那么就是怎么缩短生产，从9天到10天，把它缩短成3天2天，但是你仍然改变不了，后面的质检的时间，也改变不了路上运输的时间，所以它的缩减是有限的，于是呢，大家又想能不能用一体Carty [00:14:00 → 00:14:34]
就说我们用正常人，捐献出它的棉细胞，然后我们事先就把它编辑好，生产好，等到有病人来说，我们用制备好的Carty 直接输给这个病人，它的区别就是它的免疫细胞，不是患者本人的了，它是一个捐献者的免疫细胞，这种就叫一体CAR 叫allogeneic CAR-T 那么这个呢，就在某种程度上可以解决时间问题，成本上基本上也是个集中生产，成本可以大大降下来，因此呢，这个叫allogeneic的CAR呢 [00:14:34 → 00:15:07]
在过去的七八年里头，实际上也非常火热，它刚刚出来的时候，一点不比今天的体内CAR-T差，大家认为这也是能够解决，大家对体外CAR-T 叫autologous自体CAR-T的这些问题，遗憾的是 allogeneic CAR 在过去几年已经证明了，它的疗效远远不如，自体体外CAR-T的疗效好，一体的免疫细胞，进入患者体内以后，它很快就会被病人自身，认为是一个一元的细胞进入 [00:15:07 → 00:15:40]
它就会有一系列免疫反应，一体的细胞，在病人体内的存活时间很短，没有足够的时间，让它去完成，把肿瘤细胞清除干净的功能，它就已经被，病人自身的免疫系统排斥掉了，这个是一个 CAR-T领域非常让人遗憾的事情，到现在，大家还在前赴后继地在做，但是已经冷下来了 [00:15:40 → 00:16:03]
雨珊: 就是因为很多的临床实验，还是让人很失望，我相信这个一体CAR 因为现在还有大的公司，在做这个临床实验，大家肯定也会想办法，去解决排异的这个问题，那大家在这件事情上 [00:16:03 → 00:16:17]
刘诚: 都有什么样的尝试，为什么它不是很有效呢，它有几重的原因，一个是你要解决这个编辑，就变得很复杂，第一个呢，你要解决一体的免疫细胞，进到患者体内，它还存在一个，一体的免疫细胞，会攻击患者正常细胞的风险，因此呢，很多技术就是，如何怎么能够去掉这一点，就这个也是一个，本身是一个很头疼的事情，就是GVHD Graft vs Host Disease 或者syndrome 第二个问题就是，你怎么解决，进去以后，它被病人本身的免疫系统识别，清除这样一个问题 [00:16:17 → 00:16:51]
但总来说呢，就是当你做了，这么多基因改造以后，这个T细胞，很多功能就丧失了，而且很多东西，它有可能根本上就无法解决，因为你敲出掉一两个基因，患者的免疫系统，仍然能够把它视作，是外面的侵入的细胞，来清除掉它，对那这样的话 [00:16:51 → 00:17:11]
雨珊: 我们就说到了，一体的CAR-T效果，有一点让人遗憾，那么后面大家就来开始探索，体内的CAR-T对吧，对，体内的CAR-T呢，至少从今天来说，从概念上呢，完美地解决了这个问题 [00:17:11 → 00:17:24]
刘诚: 同时又保持了，是自身的棉细胞被改造，自己的棉细胞来治自己的病，同时呢，又把整个的治备过程，在病人患者自身体内完成，而不用拿出来，走那么一个复杂的流程，第二点呢，因为这个过程，我们让病人体内做基因工程的改造，而给他提供的改造的这个手段呢，又是一个可以装到瓶子里的一个药，是可以事先大规模生产，然后把它分发到药厂，放到医院里存着，随时就像任何一个，其他静脉注射的药一样，可以注射进去 [00:17:24 → 00:17:59]
然后就可以在病人体内，完成卡尔提的制备，实现卡尔提的功效，因此呢，确实从理论上说是，极其完美的一个解决方案，这也是我认为是，为什么他在过去的这一两年里，激起了这么大的热情吧，那这个体内咖喱技术，听起来如此完美，他在这个实践中，他可能会遇到什么样的挑战呢，大家可以想象一下，你要让一个东西送到病人体内，来体内完成这么复杂的一个基因的编辑，和制备过程，实际上是技术上是非常复杂的，因为你条件不可控 [00:17:59 → 00:18:32]
我就讲一个最基本需要他解决的问题，就是你打进去这个基因编辑，最需要解决的就是，它会只去编辑免疫细胞，和你想编辑的免疫细胞对象，也就是T细胞，而没有去基因编辑，其他的细胞类型，它如果去编辑，内皮细胞怎么办，去编辑你的心脏血管细胞，怎么办，就是你要首先要解决一个问题，就是专一性的问题，可是你知道，我们体内有40万亿个细胞，有几百种细胞类型，这么多个器官和不同的组织，你是如何实现 [00:18:32 → 00:19:05]
让它只去改造T细胞呢，只产生CAR-T而不去改造和编辑其他的细胞类型呢，这个就是一个体内CAR-T必须解决的问题，头等大事，第二个需要解决的问题是说，你能不能做出足够的CAR-T 大家说我们在体外做虽然很麻烦，但至少知道说我们做出了多少个细胞，我们给了病人多少个细胞，体内CAR-T打进去你只是提供了一个手段，至于这个患者能够在体内产生多少个合格的CAR-T 你是不可控的，也就是说就像有点说，我这一把撒进去了一把种子 [00:19:05 → 00:19:39]
到底能发多少个芽，能长出多少棵树，我是不知道的，你只能是无法控制，最终有效的这个药的剂量，你只能说我把制造药的原料，给了这个病人，但他能做多少，那真是靠天吃饭了，对所以刘博士，您刚刚提到这两点 [00:19:39 → 00:19:55]
雨珊: 我觉得对于普通听众来说，听起来可能都会非常的恐怖，相当于我自己给我自己，做一个转机音改造，结果呢，它可能又不到我自己想去的地方，结果它的量可能又超量，或者是不够 [00:19:55 → 00:20:08]
刘诚: 那这个从药企的角度来说，这两个问题可以被解决吗，技术永远大家都是有信心，逐步去改进了，我认为搭药企之所以花这个钱，首先是看到了初步的，在临床上的药效，已经证明这条路是走得通的，以Lily这个星期的新闻吧，她花那么大价钱买Colonna 这个公司的体内卡尔T 卡尔T本身没有什么了不起，就像我们南京传奇的那个卡尔一样，但是他实现了用慢病毒的办法，这个技术手段，实现了在病人体内，能够完成T细胞的改造 [00:20:08 → 00:20:43]
更重要的是他在临床上，虽然病人不多，四五个病人，能够看到非常好的疗效，几乎这四个病人，全部都是complete response 而且坚持到六个月了吧，首先从原则上证明，这条路是有可能走通的，如果这条路能走通，那么又能够解决了，卡尔蒂里约刚说的，体外卡尔的制备啊，成本啊，时间的那一系列的问题，那么它的未来的商业价值，和潜力就变得无限了，那么大公司在这个情况下 [00:20:43 → 00:21:13]
雨珊: 它是绝对不会丧失这样一个机会，它一定要提前布局，就等于说，其实现在只有看到一些，很早期的信号，可能体内卡尔T的路走通，那大药企就已经在压住了，但是其实后面的技术上，可能还有很多的 [00:21:13 → 00:21:27]
刘诚: 需要优化的部分，可能也不是说，现在有四五个病人有疗效了，这个药就已经算是完美了，就完成了，我刚才说的都是好，我现在下面可能就是要更多的讲一讲，体内卡尔蒂会面临的挑战，我们先得解决一个实质问题，体内卡尔蒂本身是一个，治备方法和路径的改变，它并没有改变卡尔蒂本身，它只把体外治备改成了病人体内治备，也就是说呢，卡尔蒂到今天为止，用体外卡尔蒂治不了的病，它体内卡尔蒂那就更不要提了 [00:21:27 → 00:22:02]
因此它并没有解决，当前卡尔蒂更大的一个问题，就是卡尔蒂到今天为止，只是在很有限的几类癌症里头有效，淋巴瘤白血病和多发性骨髓瘤，也就是说我们大家所耳熟能详的癌症，什么肝癌一线癌肺癌胃癌，到现在都没有在临床上证明，卡尔蒂是能够达到像在血液瘤里头，那么高的疗效，但是它的魅力在于，如果这个CAR-T在血液流里，已经验证是有效的 [00:22:02 → 00:22:34]
它可以用体内CAR-T的方法去实现它，这个就已经给大家看到了很大的希望 [00:22:34 → 00:22:41]
雨珊: 如果是像刚刚提到体外CAR-T 它的挑战是它的成本非常高，它治备的时间要非常久，那咱们现在对于体内CAR-T的疗法，它的成本和时间上，大家会有一个初步的预计吗 [00:22:41 → 00:22:55]
刘诚: 基本上现在用体外CAR-T 整个一个治备过程，应该在15万美元上下，我说的是质备成本，其中应该有13万是细胞质备的过程，有2万美元呢，是主要的其中的一个原料成分，就是慢病毒，就是装载基因的那部分，卡尔提质备中最重要的需要的手段 15万美元乘以人民币的话，就是100万，我知道在中国现在的成本呢，基本可以控制在40万左右，我说的是上市的产品啊，在医院的这种临床期间的不算 [00:22:55 → 00:23:30]
体内卡尔提的它的优势是，慢病毒那部分它还是需要的，而且它这个慢病毒，就算还是仍然用，大概也就可以它再降下来，可以降到一两万美元一个病人，也就是说呢，你初步估算一下呢，它可以把卡尔提的支配成本降十倍，更重要的是，它时间就没有任何的耽固，我们刚才说体外卡尔提是28天，如果用体内卡尔提的话，就是一小时就可以回数，也就是说呢，不管从商业化的角度，还是从使用的方便程度，体内卡都有体外卡 [00:23:30 → 00:24:04]
没法比拟的优势，您刚刚提到说，美国做体外卡，它的这个成本，是对应大概100万人民币的，这个成本，但是在中国呢 40万就可以搞定，它这个主要是，结降在什么地方呢，我们中国制造啊，而且我觉得中国制造，现在实际上还有进一步，降低成本的可能，支配主要是两部分吧，一部分是原料费，再一个就是人工，而这两点，中国的Carty治疗的，第一批产品，药名俱诺，我顺便说一下，我是药名俱诺 Carty公司的董事长，所以说呢 [00:24:04 → 00:24:39]
我说话要小心一点，不敢违反了规则，但是有些是公开资料，我是可以讲的，像药名俱诺，它是中国最早，把CD19 Carty商业化的，来治疗淋巴瘤的，也是中国在Carty领域，我想商业化走的最前的公司，因为它有历史的原因，就是很多的原料是要进口的，因此就最早期的成本是很高的，但是呢在这个过程中，中国的整个Carty制备的供应链起来了，原料各方面都赶上来了，因此我就完全可以预感，在未来的一段时间里头呢 [00:24:39 → 00:25:12]
它的成本会有大幅度下降，因为中国的平T出来了，而它的价格要远远低于国外的同类产品，那中国的人工本身就比国外便宜嘛，这就更不用说了，是的是的，然后您提到说 CAR-T这一个疗法本身 [00:25:12 → 00:25:29]
雨珊: 它可能是有局限的，就是它目前来看，更多还是在解决血液流的问题，它可能不能很好的处理实体流，起码我们现在在临床研究中，还是发现有这样的问题 [00:25:29 → 00:25:40]
刘诚: 为什么它更好地可以去解决血液流，可以达到这么好的疗效，但是在实体流上面又比较束手无策呢，首先实体流和血液流的区别是什么，我们常讲的血液流，癌症细胞是在血液循环里头的，或者说即使是淋巴瘤，淋巴瘤也就知道，它的血供非常发达，免疫细胞在血液循环中间，很容易进入淋巴组织的，当你给病人回输一个CAR-T的时候，它是在血液循环里头的，那么如果你的癌症细胞的对象，也是在血液循环里头的，它就很容易找到它 [00:25:40 → 00:26:15]
但是如果是个实体瘤的话，因为实体都是长在组织和器官里头的，它本身就不太容易找到，可是它好不容易找到了，只有发现人家是一个很硬的疙瘩，它要一层一层的钻进去，这个过程是非常非常难的，我们把它叫尸体流的免疫细胞浸润，这个浸润过程，它要遇到很大的阻力，所以说它识别尸体流细胞的效率，和它能够把尸体流浸润进去的效率，比起血液流大大的降低了，当前的技术还没有完全能够解决，改造过的免疫细胞 [00:26:15 → 00:26:50]
如何能够钻进尸体流，并且消灭尸体流，这样的疗效 [00:26:50 → 00:26:54]
雨珊: 现在技术还在初期阶段，我认为，而血液癌就没有这样的问题，理解，您刚刚说现在，从这个治疗方案里边，我们还没有找到一个免疫细胞，可以攻破尸体瘤的方法，这个其实不是 [00:26:54 → 00:27:07]
刘诚: CAR-T这个技术所限，而是说其实整体，对于免疫细胞来说，它来攻击肿瘤，本身就是一个，非常非常难的事情，对，免疫细胞攻尸体瘤，本身就是个很难的问题，而尸体瘤，因为它在结构上，它就是一个尸体的，尤其尸体流可以长得很大，让免疫细胞去攻击尸体流，这个本身就是有很大难度的，卡尔蒂呢，刚刚我们提到，它是需要做基因编辑，像您提到 [00:27:07 → 00:27:33]
雨珊: 比如用慢病毒的载体，去带着这个基因，它可以进到人体的免疫细胞里面，对它进行改造，那它这个里边呢，有一个时间长短的问题，就因为您刚刚提到说，如果它可以有幸找到尸体流，那它在尸体流里边，它往里面去钻，那这个跟它的起效时间，也是很有关的对吧，我也想跟刘博士请教一下，现在这些提拉卡尔蒂，包括体内卡尔蒂的这些不同的技术，对它的起效时间，会有一些什么样的限制吗 [00:27:33 → 00:27:58]
刘诚: 起效时间大家还不是很清楚，如果我们做的是一个血癌，它从你回输的那一刹那起，卡尔蒂细胞就能看得见癌症细胞了，它就可以进攻这个癌症细胞，进攻的同时它也被激活扩增，我们怎么能监测它呢，我们也是通过从患者身上取血样，来观察这个过程，它是什么时候看得见，什么时候被激活，什么时候扩增的，可是你想象一下，当时一个实体流的时候，你回溯进去的CAR-T 它要在血液循环过程中，去碰到这个实体流 [00:27:58 → 00:28:31]
这个过程本身就要比，血液流要花时间要长很多，看到以后呢，它还往里钻，它实际上变成一个数学问题，如果一个直径是，十厘米的肿瘤，这个是也蛮大的肿瘤，但也蛮常见的，十厘米的肿瘤，它里头的左右的细胞树，大概在100亿到300亿之间，我们每次回输进去的卡尔T细胞，基本上在2亿左右，也就是说呢，你打进去T细胞和癌症细胞的，病例的对比是1比100 [00:28:31 → 00:29:04]
它在同一个时间只能杀死一个，但是它的好处，它杀死一个它可以扩增，它T细胞可以变成两个，然后它再杀两个，然后变成四个，这就是卡尔T的妙处，就是它在杀敌，越杀的越勇，自己的力量就更壮大，但当你面对是个实体流的时候，它的兵力是你的100倍，首先你又不是每一个卡尔提细胞，都能够钻到实体流去，也就是说呢，一个免疫细胞能够进入到，肿瘤里的T细胞，它面对的是百倍千倍的癌症细胞 [00:29:04 → 00:29:36]
它真的就变成好汉难敌四手了，这个比例是对它特别不利 [00:29:36 → 00:29:42]
雨珊: 非常形象这个描述，而且还有一个就是持续时间，就是它在这个里面，可以持续的起效吗，还是由于它载体的不同，对吧，有一些是暂时的表达，有一些是就整合进去的，这个是不是也会有一些差异 [00:29:42 → 00:29:55]
刘诚: 你引出了一个特别重要的问题，就是是不是T细胞进到肿瘤以后，就可以很活跃的去杀死肿瘤细胞，如果是血癌，它在血液里头看到这个癌症细胞，血液循环里头，是没有免疫抑制功能的，因此你进去的Card T 它是活跃的，它就可以直接杀死肿瘤细胞，在这个过程中，它也不会受到抑制，可是实体流里头，不仅有癌症细胞，它里头也设了各种各样的方法，去抑制免疫细胞，我们把它叫TME 就是Tumor Micro Environment [00:29:55 → 00:30:28]
也就是说肿瘤微环境，肿瘤的微环境比起，我们的外周血，是对免疫细胞极其不友好的，它有很多种方法，让你免疫细胞进来了，也都四肢无力，没有能力再发起进攻了，这个也是当前癌症指标，非常非常活跃的一个领域，如何能够降低和去除，实体流里头的免疫抑制，又回到你刚刚提的，那个核心问题，就是说到底它能坚持多久，这个现在也还是个黑盒子，我们不知道，我们有多少个卡特细胞，能够钻到实体流去 [00:30:28 → 00:31:03]
那就更不知道，进去以后能坚持多久了，而且您说这个坚持多久，其实我理解，您刚刚提到肿瘤危环境，那是相当于肿瘤里边 [00:31:03 → 00:31:14]
雨珊: 其他的一些免疫抑制功能，这个等一下还可以请教，稍微给我们举举例子，就它这个是一层，对免疫细胞的杀伤，另外我刚刚其实提到，那一个出发点呢，是说因为病毒的载体，就像您刚刚提到，现在体外是用，慢病毒的这个载体，那其实有一些可能，它是想要去进一步，整合到T细胞里面，自然的这个基因组理，比如说像去年年末的时候，像2020年化学奖的得主 Jennifer Donah 她也参与了这一家公司，叫Azelia 她融资就拿到了 8200万美金，然后也是非常一线的 [00:31:14 → 00:31:48]
美国的这些投资机构，他们要用CRISPR的这个技术，就结合体内CAR-T 这两个都非常厉害的技术 [00:31:48 → 00:31:55]
刘诚: 直接整合到我们的 T细胞自然的基因组里，那是不是他也是预期，这样可以有一个，更加持续的表达，我想给你稍微解释一下 Jennifer Donner 她用她的CRISPR 她想解决什么问题，首先呢就是说，用现在的慢病毒，用现有的方法，现在已经商业化，已经比较成熟的 CAR-T治疗的方法，她到底有什么问题，需要Geneva Donald去解决，就是呢，慢病毒本身真的是个病毒，它本身就有一个功能，能让你把你想给它的这个基因，整合到宿主细胞的基因组里头去，但是它有一个问题 [00:31:55 → 00:32:30]
它的基因迁入基因组，它是个随机的过程，也就是说你想转进去Carty这个基因，刚不说了那个抗体基因啊，激活基因啊，通过慢病毒，它可以有办法把它整合到基因组里头，去稳定到里头，但是你不知道它插入哪一根染色体，插在哪一个位置，你是不知道的，也就是说呢，我们用今天的方法，给一个病人做的Carty 比如支配了两亿个细胞，这两亿个细胞里头，可能插入的方式，可能有一千种一万种，不知道 [00:32:30 → 00:33:01]
这种就造成了一个潜在的风险，你插错了咋办，你如果插了一个地方，把里头一个致癌基因，给激活了怎么办，或者说你插入的地方，它表达不好，这就说它是有点模糊，那Jennifer Donner的这个方法就说呢，我先有办法控制，我让它插哪儿，它就能插哪儿，这就是CRISPR这个技术的优势嘛 Jennifer Donner想解决的，就是这样一个随机插入的问题，把它变成一个定点插入，就我可以很明确的，让这个Carty基因插入到，哪一个染色体的哪一个位置 [00:33:01 → 00:33:35]
保证它不会引起问题，同时还能够稳定的高效的表达，但它并不解决卡尔蒂本身的问题，它解决的是个质背中，让它质量更可靠这样一个问题，所以说这个持续时间来看的话 [00:33:35 → 00:33:50]
雨珊: 也还是非常受到免疫抑制的影响，那刘博士可不可以给我们稍微展开，解释一下为什么还要有这个免疫抑制，那照理说我们的这个免疫细胞，识别肿瘤去杀敌这件事情，不应该是一个我们自身免疫系统 [00:33:50 → 00:34:02]
刘诚: 去鼓励一个防御的一个机制吗，为什么还要有这些免疫抑制功能存在，首先说你要知道，如果一个人，我们不去控制和抑制，我们的免疫系统，会发生什么事情，我们人体的免疫系统，本身就是个双刃剑，它一方面可以帮助我们人体，杀死外敌，就是我们病毒感染，外面的细菌病毒，但同时如果它过于激活，它开始进攻我们的，自身的健康的，正常的细胞和组织，它会产生很多不良的影响，我们平时的过敏，红斑兰疮，各种的自体免疫病 [00:34:02 → 00:34:36]
实际上就是我们的免疫系统，过度活跃造成的疾病，关节炎也是，本身也是一种自体免疫病，那么癌症细胞为什么会抑制它呢，癌症细胞在人体内，它是个什么角色，我们现在一说起癌症都谈爱色变，就觉得癌症是都是坏人，坏细胞啊，你看他把患者最后搞死了，可是在细胞层面，癌症细胞在病人的体内，在它那个细胞组成的这个社会环境下，它不是我们想象中的凶神恶煞的强盗 [00:34:36 → 00:35:10]
它是一个自己人，它本身不是外源的细菌，也不是个外源的病毒，它是我们自身正常细胞变成了癌症细胞，只是这样的细胞，它丧失了我们叫区分化了，它不劳动了，没有功能了，同时它的繁殖和扩增不受限制，导致了很多疾病，但是在细胞层面本身来说，它是一个人畜无寒，就是没有主动的进攻性，很差的一个细胞，它没有去主动杀死别的细胞 [00:35:10 → 00:35:44]
同时它也是我们自援的，不是外援的，因此在免疫系统眼里，它就是一个正常细胞，它不会把它当成凶神恶煞的去进攻它，所以说免疫系统，它的这个免疫抑制功能，它是通过一些什么样的方式实现呢，免疫的控制，一种是激活，我们受病毒感染的时候，我们就要激活免疫系统，让它去进攻和杀死病毒和病毒感染的细胞，同时它还有一整套免疫抑制机制，它有一系列的免疫抑制因子存在 [00:35:44 → 00:36:15]
还有很多的专门抑制免疫系统的免疫细胞，它本身也是免疫细胞的一部分，但是同时它就有能力，让其他的免疫细胞失去活性，一个典型的我们叫T-REC Regulated T-Sauce 它本身就是T细胞，但是它的功能就是让其他的T细胞，不要进攻细胞，不要有活性，这个在体内还有很多，非T细胞来源的免疫细胞抑制剂，就像Myeloid Derived Cells 也是具备抑制免疫系统的，这个是一个我认为是我们哺乳动物 [00:36:15 → 00:36:49]
非常非常重要的一个功能，就是身体是不能让免疫系统，长期保持活跃状态，这会造成整个机体的很系列的问题，因此我们现在去要求我们免疫系统，去主动进攻癌症细胞，我认为是不现实的，这是反直觉的，不是我们进化中所要求的，这也就是Carty的妙处就在这，我们实际上是利用免疫细胞，通过人工改造的办法，让它去做我们想让它完成的事情，但是并不是它免疫细胞本身，职责范围里干的事情 [00:36:49 → 00:37:21]
就像警察不会去对一个平民开枪一样，即使躺着睡觉，他是个闲人，你警察也不能随便对一个闲人开枪，我们的免疫系统，看到我们的癌症细胞，他也是这样一个态度 [00:37:21 → 00:37:34]
雨珊: 对刚刚刘教授，您也讲到了 CAR-T疗法的一个局限性，就是它现在还是在血液流里面，那我想从另外一个角度，也去理解一下这个事情，就从商业化的角度，我们看到从2017年开始，美国已经批准上市的，一共应该是有7个，体外CAR-T的疗法，那当然他们全都是用于，治疗血液肿瘤的，他们在美国的定价，大概都是在50万美金的上下，我看到应该销售额最高的是，就是您刚刚提到，南京传奇生物和J&J 他们合作做了治疗骨髓瘤的，这一个产品，它在2025年，它的销售额达到了19亿美元 [00:37:34 → 00:38:08]
其实这个已经满足了，在大药企的眼中 10亿美元销售额这样一个门槛，就它已经是一个非常大的药了，其实我们把这个19亿美元，除以50万的一个平均美金，我们就这样粗粗地算一下，其实它大概治疗的是几千患者量，那我看了一下这个骨髓瘤呢，它大概在美国 25年是有一个，大概4万的一个心血诊，这样一个规模，那存量的患者就更多，可能有20多万，我们如果是从，它治疗的人数规模来看的话，我们怎么去理解，这个CAR-T疗法，它相比于其他的一些，肿瘤的治疗方案，它在血液流中的治疗 [00:38:08 → 00:38:41]
刘诚: 有上限呢，你知道心药的研发，它有一个基本的原则，就是任何一个创新药，刚刚研发出来，它一定是末线治疗，大家知道癌症治疗，它是分一线，二线三线四线，早期癌症，他肯定是一线，一线不行二线，二线不行三线 Carty只要刚刚诞生的时候，他都是末线，咱们就拿南京传奇和Johnson & Johnson这个吧，他最初被批准，他是四线治疗，也就是说前三线都已经失败以后，他用Carty 但是在过去几年里，他在四线治疗里头展现了极其优越的疗效 [00:38:41 → 00:39:15]
于是在这过程中，他说我可以跟现在已有的二线去比，结果他发现他比前二线的治疗，疗效还要好，于是呢 FDA就同意和批准，它用于治疗早期的多发现骨髓瘤，也就是二线治疗，结果发现它在二线治疗里头的疗效，好得不得了，结果比四线还要好，那当然也是有道理，因为越早期接受好的治疗，它的疗效就更好嘛，治愈的可能性就越大嘛，因此呢，体外抗体到今天为止，实际上疗效不是问题，尤其在血液流里头 [00:39:15 → 00:39:49]
实际上生产成本是平静，如果生产成本能压下来，生产规模能提上来，实际上有很多的病人，想接受Carty治疗，因为它的疗效实在是太好了 [00:39:49 → 00:40:01]
雨珊: 对所以它随着治疗的位置，从更末线的，都失败的这个治疗方案，不见得往前提，可能它能够汇集的患者规模，就会越来越大，越来越大，这也就是说，为什么体内Carty 最近这几个deal [00:40:01 → 00:40:15]
刘诚: 都是multiple myeloma的deal 大家想象空间非常大，最近的这些都是针对骨髓瘤这个疗法，它在骨髓瘤中尤其有效对吧，对，至少说现在在体内卡尔蒂做的最好的疗效 [00:40:15 → 00:40:28]
雨珊: 还是骨髓瘤嘛，理解，还有一个问题我也想跟您请教，就是可能会稍微和您刚刚提到这个疗效，我觉得它是有一点反直觉的，或者说就是有一点点不一样的一个结论，就是我看了一下美国上市这个七个卡尔蒂疗法，他们的一些三期临床数据，像您刚刚提到的起效，或者说缓解率可能是比较高的，但是呢我发现它还有另外一个临床的一个指标，就是没有发生事件或者说没有进展，就是没有复发或者是到了一个更晚期的进展的一个生存期，我发现其实它的无进展或者是无事件的生存期，其实都还是比较短 [00:40:28 → 00:41:02]
中位数的可能就是在几个月到十几个月不等，如果从数字来看的话，那就是中位的这个患者用了CAR-T之后，当然CAR-T就是一针下去就治完了，就它不会再重复的使用了，但是呢它中位数的无进展的生存期，可能也就只有几个月到十几个月，但是它的价格又是如此之高 [00:41:02 → 00:41:20]
刘诚: 刘博士您怎么去理解，它的实验数据上，五进展的生存期和它的价格，巨大的一个反差，对我先把这个您刚说的这个叫PFS 我先定义给你们讲，大家说的PFS它指的是中位数，它不是指所有的病人，它是中位数是六个月，那么也就是说呢，在六个月的时候呢 50%的病人已经复发了 50%病人没有复发，但是CAR-D治疗，它的妙处就在于，那50%没有复发的病人，可以坚持很久很久，可以坚持以年来计算，但是问题在于，大家不知道 [00:41:20 → 00:41:53]
哪个病人是属于，那个不复发的50% 哪些病人属于复发的50% 这是现在一大难题，虽然我刚说了，它90%是疗效，但有疗效并不是治愈，有疗效它的肿瘤消失了很多，但六月以后复发了，或者说死亡了，这个就叫我们刚说的PFS 但现在大家最希望的，就怎么能够找出一个办法，能够把那50%最有疗效的，能够长期不复发的病人，保持生存的病人找出来，或者原因找出来，同时能够让更多的病人，能够进入到不复发的这个行列里头来 [00:41:53 → 00:42:28]
这个是现在整个研究的一个非常大的重点，对那药企在通过解决什么样的问题，来实现让这另外50%的患者不复发呢，它就牵制到复发的原因是什么，那就是这个科学问题，首先你有一个前提假设，最早大家认为复发的原因是因为脱靶了，卡尔迪是针对某一个靶点的，如果这个靶点癌症细胞没有了，那你就看不见它了，那就脱靶了，那它就复发了，这是一类，但现在经过这么多年的数据看下来呢，这种占的比例并不高，也就是说它不能解释 [00:42:28 → 00:43:01]
为什么50%的病人最后还是复发了，那么现在呢有另外一个假说，我们传统说的血液流，但是很多病人因为在晚期，它的很多癌细胞，已经从血液循环里头，浸润到组织里头了，也就是说它在组织里，也形成了一个癌症的小据点，它就形成了一些，类似像尸体瘤这样的结构，它也让你的CAR-T 很难进攻它，它叫extra-medullary disease 就是随外肿瘤，现在已经发现，它是对CAR-T比较有抵抗力的 [00:43:01 → 00:43:36]
也是一个非常重要的，一个复发的根源，听起来就是，它一旦从血液流，进入到实体流的范畴 CAR-T就有一点难以解决 [00:43:36 → 00:43:44]
雨珊: 无能为力了，就按今天的技术水平，它就解决不了了，对然后其实我们刚才，一直在讲这个疗效的问题，那另外一个，也会被大家经常提到的，用CAR-T治疗之后，其实也会有一些，安全性上的问题，比如说它可能会引起一些，所谓的什么CRS ICANS 就是一些细胞因子的释放，然后会引发很多的，身体的反应，那您怎么看待，它的这一些不良反应，这个事情分成两个点，第一点就是 [00:43:44 → 00:44:09]
刘诚: 当CAR-T CD19刚刚出现的时候，在临床上使用细胞因子风暴，是一个非常非常严重的问题，大概有15%到20%的病人，是要进急诊室的，不抢救他会死亡，而且确实在早期CAR-T的临床实验中，确实有少量的病人，确实是因为细胞因子风暴去世的，这也是为什么到今天，在美国第一批上市的CD19 CAR-T 它在批准书上都有一个黑盒子，上面要求所有的CAR-T治疗回输，必须是离急救室，在15分钟的距离上，但因为这个原因 [00:44:09 → 00:44:43]
也是确实大大的限制了 CAR-T的推广，因为它只能在中心城市，和医疗中心附近治疗，但是呢，我必须说呢，在过去的七八年里头呢，临床上针对细胞因子风暴的预防，和出现了以后，怎么去对付它，控制病情，有了长足的进步，那今天呢，大家已经认为呢，病人不会有太大的生命危险了，只是一个确实病人需要有一个发高烧，寒颤，脑子糊涂，就有点发高烧的症状，但是在生命这个问题上，已经有临床比较成熟的 [00:44:43 → 00:45:18]
可以去应对它和管理它，不至于导致病人死亡了，这个是好的一点，但是缺点就是，这个问题仍然是一个非常头疼的问题，它也大大的限制了Carty的推广，现在在Carty里很多的技术，也试图去解决细胞因子风暴的问题，包括我自己的公司，我们的技术平台，本身的起点就是，能够从激励上，从它的药物设计的 CAR-T的结构上，去彻底地根除，细胞因子风暴的来源，刘博士要不然简单展开，讲一讲为什么CAR-T治疗，会有可能引起细胞因子风暴，以及就是您用什么样的方式 [00:45:18 → 00:45:53]
去避免，去尽量地减少复反应，对这要说到这个技术的根了，这个很有意思，大家叫CAR-T 它的英文拼写是CAR-T 这个T就是T细胞，前面那个CAR CAR就是汽车的这个英文词，在很大程度上呢，它确实像个汽车，今天所用的CAR-T 它的基本的机械原理，两个功能，识别癌症细胞靶点的能力，还有激活T细胞的能力，现在的CAR-T技术，是把这两个功能，在分子结构上融为一体的 [00:45:53 → 00:46:27]
它是把油门和方向盘焊死的，就一旦我冲着这个靶点去，那我就是不停的会激活这个T细胞，它是没有刹车功能的，你可以想象，如果你一直踩油门，这个油门发现癌症细胞以后，这个T细胞就会持续的被激活，即使它已经看见癌症细胞，已经开始杀死癌症细胞，它仍然会被激活，那就会导致T细胞的过度激活 T细胞过度激活了以后，它就会分泌大量的细胞因子，结果在临床上就会产生细胞因子风暴了 [00:46:27 → 00:47:00]
根源上的必须要解决T细胞，无限激活的这样的一个问题，一旦这个汽车开动，这个脚就不停的要去踩这个油门，让这个car不停的要加速，和去释放这个细胞因子，我个人的观点是，这个是它的根本的原因，那么现在在临床上去解决，这个细胞因子风暴，它是治标，它并不是治本，要想解决这个问题，就必须在分子结构上下功夫，把它的识别系统和激活系统要分开，分成两个不同的分子，利用T细胞本身的自我调节的能力 [00:47:00 → 00:47:34]
让它又能激活，但又不要持续的过度激活，这样才能从根本上解决，这个细胞因子风暴的问题，对刚刚您也提到，就是像南京传奇，这其实是来自中国的一家公司，我们其实也看到公开的行业资料 [00:47:34 → 00:47:48]
雨珊: 它里边提到，其实全球做CAR-T研发的公司，已经有超过250家，在研的管线也超过500条，其中中国的在研的临床项目，也是大级版数量级，我们可以看到从中国的公司数量，还是研发的活跃度来说，它确实也是处在全球第一梯队，那为什么卡尔提它在中国，可以做到如此活跃呢，我觉得是有下面这几个原因 [00:47:48 → 00:48:14]
刘诚: 第一个从历史上呢，中国是现代医学医药没有的，中国历史上是没有新药研发，医药主体是化学药品，我们叫小分子化学药，就咱们平时吃的药片，以Penicillin为起点，到现在呢，美国已经有大概120年历史了，中国真正的新药研发，小分的化药，大概是90年代开始，也就是说基本上晚了100年，但中国从改革开放，是从80年代开始的，那个时候正好是生物医药，在美国兴起，中国大概在2000年前后 [00:48:14 → 00:48:49]
也就加入了生物医药的研发，在生物医药方面，我们只晚了20年，这两年你看到的，很多的中国的抗体药，被美国大药企买断啊，授权啊，这个上起点，都是在生物药这个范畴里头，也是因为我们只玩了20年，我们就迎头赶上了，到了Carty领域呢，几乎我们中国的Carty的，新药研发是和美国同步开始的，也就是说我们在起步这边，就没有落后，这个非常非常重要，不像在化药和生物药，我们起步就比别人玩了几十年 [00:48:49 → 00:49:22]
中国的机遇造成了，中国本身的科研的环境，根本也具备了，正好Carty这个新的技术诞生的时候，我们中国已经有这个能力，开始做新养研发了，如果你看一下全世界，现在Carty的临床，基本上是中美独大，这两名是不相上架，把第三名落了不知道多远了，这是第一个原因，还有第二个呢，那中国和美国相比，它有一个非常大的竞争优势，中国可以非常高效的，快速的让自己的新研发的，创新的Carty 可以在临床上获得验证 [00:49:22 → 00:49:56]
好不好，它可以在非常短的时间里头，得到反馈，不好就中断它，好就可以往下走，或者进一步怎么改进它，反馈流程比美国要快好几倍，中国的Carty公司又是百花齐放，结合中国临床上的优势，因此在很多方面，我认为是超越美国的，您说的临床上的优势，其实就是中国的监管，其实是给做细胞治疗，类似这样的一些疗法 [00:49:56 → 00:50:24]
雨珊: 它是开了一个单独的，一个监管的通路，可以去做所谓的IIT 去做研究者发起的，这样的一些治疗，所以说它就可以更快地，进到临床去做验证，是的，从政策层面，从监管层面 [00:50:24 → 00:50:36]
刘诚: 实际上是非常支持和有利于，中国在新药研发领域，尤其是CardioT 基因细胞治疗领域的发展，还有一个层面，我觉得你必须面对，就是中国有人口优势，过去说人口红利，中国实际上有病人红利，中国的病人的数量和他的集中程度，是世界没有任何一个国家可以比拟的，那他本人就是一种资源 [00:50:36 → 00:51:01]
雨珊: 是的就是有很多的肿瘤患者，对于更地广人系的一些国家，可能他做一个临床实验，患者的入组都要很慢，那就自然能够体现他疗效时间也需要更久，那中国在这个事情上就是有很大的优势 [00:51:01 → 00:51:15]
刘诚: 没有办法，这个是比国外都是以指数级的优势，还有第三个优势，就是中国的医疗体系的优势，大家知道西方的医疗是社区医疗，一个癌症病人，首先看的是他的私人医生，社区医院，一级一级上，等到最后到他的最好的肿瘤中心的时候，这已经是非常莫现了，而且大部分的病人在这过程中，要么治好要么就死掉了，中国因为不受限，一个肿瘤患者出现以后，他可以到全国任何一个医院去挂号，而中国人的传统的医疗的观念，就有了大病 [00:51:15 → 00:51:50]
尤其癌症先去最好的医院去看，它的一个科幻的结果，就是使中国的患者，尤其癌症患者高度集中，在北上广深也好，省会城市的三家医院，这样的话就是你新药研发，如果在这些医院开展临床，它的效率非常高，总的上政策支持，中国又有巨大的患者的医疗资源，再加上你医疗体系又特别效率高，它高度集中，这几个加在一起，它就为中国的细胞治疗的研发 [00:51:50 → 00:52:20]
雨珊: 创造了一个非常好的环境和条件，对的，针对您刚刚提到的第三点，其实我也想延展一下，因为大家都在说，美国的这种分级诊疗的制度，就是有社区的这个制度，其实是一个很好的层层打控的一个制度，我知道国内其实大家也在推动，分级诊疗这样一个概念，但确实我觉得就像刘博士所说的，其实对于像癌症这样的重病大病，那可能它在社区一步步的去治疗，可能会对病人的治疗反而是一个耽误，所以说针对不同的这个病种，它可能也不是一个一刀切的治疗的一个机制，我们也还是要分情况去具体的去分析，确实是这样的 [00:52:20 → 00:52:54]
其实您提到了政策的支持 [00:52:54 → 00:52:57]
刘诚: 还有临床病人的集中性，我在想这个它跟技术是有关系的吗，因为我们说治疗疾病，核心还是靠的是研发，要去投入，要知道它学术的历史，要知道这些生物学人体是怎么工作的，然后你要有很多的这种实验失败，不停地做积累的经验，您觉得现在，如果我们单从技术的角度来看，中美在这种体内KRT上，它的技术积累是怎么样的，实际上体内KRT呢，说到底它是一个，工程应用的这个范畴 [00:52:57 → 00:53:32]
它不太涉及基础科学，在我们科技行里有句话，我们中国人，只要是搞技术搞工程，我们可以把最难，最艰难的东西做成白菜夹，实际上这个事情，我认为在体内卡尔蒂，得到了完美的应验，因为它确实是一个，应用工程范畴的东西，当大方向很明确，我们需要实现的目标和标准，很清晰的情况下，我们中国人的这种智慧，就特别的发挥的淋漓尽致，我认为是，所以体外它是更偏向于，一个科研跟研究问题 [00:53:32 → 00:54:06]
体外卡尔蒂是这样的，必须承认卡尔蒂整个这个概念，是美国开始的，从90年代就开始了，他就用了TY CAR T 也是研发了20到30年，那么中国实际上也是弯道超车了，而TY CAR T呢，也必须承认这个概念，最早是Corona这几个公司 Boston这个公司研发，但中国就是追赶的速度，和超越的速度太快了，这个就特别像EV Electric Vehicle 可能Tesla是最早把EV这个概念打出来 [00:54:06 → 00:54:38]
但中国赶上和赶超的速度和能力，就是太强了，对因为您刚刚提到了，体内Carty是一个工程问题，同时中国有上百家的公司在做，那医院医生患者，他们该怎么去判断，哪家公司它的Carty 是一个质量qualified的产品，这是一个世纪难题，你把Carty按照药去监管，那这个是比较好办，中国有统一的CDE就可以管了，但现在中国因为要想支持它，就把它在做RIT的时候，是按照技术去管理的 [00:54:38 → 00:55:11]
那么他就各家医院各有各的标准，各有各的做法，他很难重复，很难监管这个事情，你就是最后是一个百花齐放，最后他真好，最后他就会在医疗中涌现出来，其实我觉得IIT 它不仅仅是涉及到细胞治疗，像在中国 [00:55:11 → 00:55:32]
雨珊: 其实我们也一定程度上，它有一点灰色就是乱象了，其实有很多，比如说大家说干细胞疗法，各种各样抗衰疗法，其实它可能在很多医院，也是包装成一个IIT 再给患者使用，我觉得这个其实不仅仅是CAR-T的问题，我觉得刘博士刚刚说的很好，是说它是可以鼓励创新嘛，当然就是说它其实可能有一个反面，就是对于患者来说呢，每一个患者他的健康，都是一个对他来说100%的事情，实验品，对是的，如果它成为一个不够质量好的，甚至是这种灰色产业的一个牺牲品的话，那确实也是一个，令人感到很可惜的一个问题 [00:55:32 → 00:56:06]
是这个事情呢，在中国过去十年里，他摇摆过几次 [00:56:06 → 00:56:11]
刘诚: 最早大家都知道魏则西事件，就是细胞治疗，那是在Carty之前发生的事情，后来Carty出来以后，等于说也在一定程度上，挽回了一些名誉，因此现在天平又摆向更加支持，放开，但是我也比较担心会被人滥用，这个问题太复杂了，我觉得，监管上把它到底是归于一种技术，还是把它归类成一种药，因为刚刚说美国是归类成药品，中国是没有按药来归类，中国刚刚颁布了818号令，它是一个非常好的一个折中 [00:56:11 → 00:56:45]
如果你是局限在具体的某一家医院来做CALT 那么它就把它定义成技术，但是如果你想把它在全国范围里去做商业化去卖，那你就必须我把你当成药来监管，相当于是一个双轨并行这样的一个监管机制，那你觉得美国的监管是过紧了吗，我个人认为过紧了，这也是导致美国就变成，华山一条道，越走越窄，成本越来越高，美国在去年，还开过一次open forum 就是公开的public meeting debate这个事情 FDA倡导的 [00:56:45 → 00:57:20]
其中那个Caul Jones 就是Cartney 当年的一个先驱了，他就专门讲了中国的IIT 他就警告与会人，就说中国的政策，是非常知识创新，政策上的区别，将会导致中国，在Cartney 将会超越美国，我当时肚子里有小嘴，已经超越了，是的 [00:57:20 → 00:57:41]
雨珊: 其实刚刚您也提到说，实体瘤难治，这个不仅仅是CAR-T 这个技术的问题，这个可能是我们整体，癌症治疗中，一个很难攻克的一个点，其实我也是想到最后，我们把CAR-T治疗，放回到整个，癌症治疗的版图里，其实刘博士，刚刚的讲解中，已经多多少少都触碰到了，就是到底癌症，它是一个什么样的情况，实体瘤是一个，什么样的疾病，其实我们也看到，治疗癌症，它有非常非常多的，不同的疗法，像您刚刚提到的，小分子啊，抗体啊，那现在有越来越多，非常新型的治疗方式，包括CAR-T啊，然后也包括一些，大家现在可能也，经常会听到 [00:57:41 → 00:58:16]
比如说ADC啊，还有核素的治疗，就是我也想请刘博士，帮我们再去理解一下，癌症这个疾病，它到底是一个，什么样的疾病，不同的疗法，它是一个，什么样的治疗逻辑，这样也帮我们，更好地去理解，到底CAR-T 它在这个里面，是一个什么样的存在，我是认为，我们把癌症，一定要看成一个 [00:58:16 → 00:58:35]
刘诚: 社会层面的事情，你把我们每一个人，都想成是一个，由上万亿的细胞，组成的一个社会，在一个健康的人体内，平均下来，大概我们一个成年人，身体只有40万亿个细胞，相当于5000个地球人口，这40万亿个细胞，他们在一个健康的人体头，他们是怎么生活的，他们是分工协作的，心脏细胞组成一个心脏器官，来提供它的血液循环的动力，肺器官提供呼吸氧气，我们的肝脏肝细胞 [00:58:35 → 00:59:08]
提供血中各种化学成分的处理和消化，它是一个非常和谐的社会，大家分工写作，各尽所能按需分配，在血液循环里头是，你需要的养料都可以在血液里头带给你，我曾经算过，按照人的寿命来算，我们一个人的细胞层面的寿命，大概是100万年，实际上也就说明一个什么问题，就是这样一个细胞组成社会，是高度稳定，和谐的社会，那么在这样一个好的社会里，怎么就出现了癌症细胞呢，在这么高度分工和谐的社会里 [00:59:08 → 00:59:41]
癌症细胞到底是个什么样的存在，就是说突然，由于各种各样的原因，天灾人祸，基因突变，产生了这样一个细胞，我不干坏事，但我也不干好事，比如我是个肝脏细胞，我本来应该干活的，我现在就是不干活了，学术名字叫区分化，我不去参与我人体内，应有的这些新陈代谢的劳动，但是呢，我还该吃吃该喝喝，我从血液里吸收养料啊，吸收氧气啊，我跟其他干细胞一样，我要在消耗体内的这些资源，这还好 [00:59:41 → 01:00:14]
不仅他自己不参与劳动，经常吃喝，而且呢，他丧失了对自己繁殖的控制，他可以不停的繁殖，他一个细胞变成两个，两个变成四个，他的所有的后代传下来，也都不干活，那么第三层呢，他在同一个地方待得久了，他发现这个地方待不下去了，因为我们癌症细胞太多了，养料供应养气供应都出问题了，咱们得搬家了，于是他就从肝脏细胞通过血液系统，搭个顺车就跑到别的组织去安家了，就是我们常说的转移了，这我说的都是他的行为血厂的 [01:00:14 → 01:00:48]
我们人类社会里头，我也经常看到这样的一个现象，他在消耗社会的资源，但是他又不参与社会的分工了，同时他还在不停的扩增和繁衍，而且还到处乱跑，那它为什么会对体内造成，这么可怕的效果呢，基本上癌症就这么几点，第一个呢，当它大到一定的程度，它会对体内的资源，造成非常大的消耗，它又不提供贡献，第二个最大的问题，我们死于癌症就是说，它多到一定程度，它会影响所在器官的正常的功能，也就是说你不干活就算了 [01:00:48 → 01:01:23]
你还不让正常细胞干活，也就是说它跑到肺里头，它把你的肺管子给堵了，它在肝里头，它大到一程度，它把正常的肝细胞的功能，也给你阻断了，最后就导致我们习惯衰竭，整个我们人体的，这个细胞社会和谐被破坏掉，整个新陈代谢被阻断，导致我们临床上的，各种各样的可怕的结果，这就是我对癌症这个看法，但是呢，你再倒过来退一步，癌症细胞还是我们自己，细胞社会中间的一个成员，它不是一个外来的入侵者 [01:01:23 → 01:01:57]
它又是抱团的，因此所有的癌症治疗的手段，你可以看到它是一个基本的思路，就是我怎么去杀死它，那么杀死的一个基本原则，就是你得区分开，哪些是癌症细胞，哪些是正常细胞，可是你想象一下，它又是你自己的身体一部分，它除了不干活，繁衍以外，它没有其他的特征，特征区别很小实际上是，因此第一代的化疗，掉头发干什么的，为什么，因为化疗基本的区分，癌症细胞和正常细胞的手段，就是癌症细胞分裂快，正常细胞平时不怎么分裂 [01:01:57 → 01:02:32]
那我就把所有分裂的细胞，都给它杀掉，我就可以把癌症细胞杀掉了，可是他忘掉了，我们的头发长头发，就是靠我们的毛发，毛根的细胞不停的分裂，才能长头发呀，也就是说你用了化疗，你再杀死，不让癌症细胞分裂的同时，我们的头发也就不长了，也就脱发了，而且同时我们的血液里的免疫细胞，我们的骨髓里的很多细胞，也是要不停的分裂的，那么也被逆制了，所以它的副作用就非常强，也就是说你靠细胞是不是分裂，来作为一个区别的，这个区分性是很差的，你的副作用也是极高的 [01:02:32 → 01:03:06]
这也就提到了，现在后来咱们说的最好的是靶向治疗，如果我们能找到某一个抗原，某一个分子，某一个基因产物，是癌症细胞表达，而正常细胞不表达的，我们就针对它作为区分的手段，那么就可以让正常细胞不受侵害，而我们专心的去杀死癌症细胞，这就是今天所说的靶向治疗，所谓ADC 什么叫A 那个A就代表抗体 antibody D代表drug conjugates 也就是说我把抗体去识别，某一个癌症细胞专一的靶点，同时我给它带一个毒药，就是那个drug 就是那个toxin [01:03:06 → 01:03:40]
把癌症细胞毒死，这就是所谓的ADC的激励，那么很多手术，伽马刀，你可以看成是定点切除，我把整个癌症细胞聚集的一个居民点，把它彻底用外力清除掉，扔个原子弹把它灭掉，那个就是可以说，伽马射线啊，放疗啊，手术是直接物理，就把癌症细胞的聚集点，把它彻底就搬掉，放射就是说，我用照射的办法，把癌症细胞的聚集点，彻底把它烧掉，所谓的药就是用化学的办法，通过血液循环，把它带到癌症细胞的聚集点，去杀死肿瘤细胞 [01:03:40 → 01:04:15]
因此基本上，你要从这个角度去理解它的话，你可以对任何一种，癌症细胞的治疗方法，你都有一个比较清晰的理解了，刚刚刘博士帮我们解释了一下，整个癌症，我觉得讲的特别好，那怎么看卡尔蒂，在这一个治疗版图中的一个位置，它是不是一个最好的武器呢，我个人认为，它从各方面讲，它都是一个最好的武器，免疫细胞，你把它看成是人体内的警察好了，武警部队或者是军队，它本来它的目标是保家卫国的，就外面有一个病毒入侵了 [01:04:15 → 01:04:48]
一个细菌入侵了，我去干掉它，就是军队和警察，那个抓坏人的，抓外面的入侵者的，因此很多程度上，他对癌症细胞，之所以他无能为力，就是癌症细胞，在他眼里是正常人，但他具备极强的战斗力，因此卡尔蒂呢，就是说呢，嘿，我告诉你啊，谁是坏人，那就是卡尔蒂，让他赋予的免疫细胞的功能，就是你也可以说强制他，也可以说诱导他，去识别癌症细胞，把癌症细胞看成是入侵者，看成是坏人，来杀死癌症细胞 [01:04:48 → 01:05:21]
这个是他基本的一个概念，但为什么是最好呢，因为他本身就是我们社会里头的警察呀，军队他天天又在社会上巡逻呀，他本身就干这个事的，他唯一缺的就是认不出坏人的，我们只要教会他怎么识别癌症细胞，剩下的活他都会干，他就是天生就是干这个的，而不像我们所谓用的化学药品，实际上它是一个非常外力的，不是一个非常自然的一个行为，因此他有很多的副作用 [01:05:21 → 01:05:50]
雨珊: 从根本上就是无法避免的，不像CAR-T 是的，您怎么去看待CAR-T治疗，或者说细胞治疗，它未来要往一个什么样的方向去发展呢，我们刚刚也提到了很多它的限制 [01:05:50 → 01:06:02]
刘诚: 我个人认为最重要的发展，就是要把CAR-T治疗的这个疗效，从血液癌症扩展到尸体瘤癌症，因为这么好的革命性的疗法，到现在局限在仅有的几个血液肿瘤，实在是太可惜了，而90%以上的患者，还都是实体流患者，体内卡尔T是不是，卡尔T整个治疗的一个终局，刘博士您怎么看待这个问题呢，任何一个科学技术的发展，它最后都是一个互相补充，而不是一个取代的过程，因为体外卡尔T呢 [01:06:02 → 01:06:36]
它最大的优势，它具有极强的可控性，从剂量上，从它的工程化过程上，它的缺点就是成本吧，但是它的优势是质量，体内卡尔T解决的不是，药效的问题，它解决的是成本问题，它甚至是个商业化的问题，因此我个人认为，未来的发展，它一定是并存的，就像任何社会里，最后奢侈品和普通工业品，共存一样，最后我们一定要普世，就一定要解决成本问题，解决分配问题，用这个体内卡尔提，我认为能够解决，大多数的癌症，但是体外卡尔提，它的优势 [01:06:36 → 01:07:10]
可能能解决最难治的肿瘤，或者说肿瘤非常晚期，你还是需要体外的卡尔提，这种可控的情况下来治疗，也就是说特效，是的 [01:07:10 → 01:07:22]
雨珊: 回到刚才刘博士说，其实现在CAR-T治疗实体流，您既认为它是一个，未来重要的发展方向，那它其实也是面临非常大的挑战，那我想最后问一个问题就是 [01:07:22 → 01:07:33]
刘诚: 刘博士您觉得癌症它可以被治愈吗，在这个过程中，需要解决什么样的关键问题，我们多久可以预期它被治愈呢，我特别乐观，我个人认为在我的有生之年，肯定能治愈，最多20年，我们从早期的用化学化疗，到靶箱治疗，到今天的免疫治疗，我认为从观念上，已经有了几次飞跃，到心脏折变，我们已经到了，解零人续系零人，已经是要用患者，自身的免疫系统，去治他自己的病了，这个在哲学上，已经达到了极高的境界了 [01:07:33 → 01:08:08]
下面的问题，需要的就是技术上的手段，我坚信人类的智慧，在解决技术问题，从来都不是问题，你只要给予它足够的时间，给予它足够的资源和支持，它就一定能够实现它，我刚刚听到您聊，我觉得整个非常的通俗，然后也非常的激动人心，所以你的这个判断是 20年你觉得所有的癌症，不管是血液流，尸体流都可以被治愈吗，首先我把治愈定义一下，我的治愈的基本定义是，我希望人不要死于癌症 [01:08:08 → 01:08:41]
至少大多数人不要死于癌症，也就是说呢，我希望是当一个人，不幸地被诊断得了癌症的时候，他想到的不是说，我要死了，他会想到说，真麻烦，我得去看病了，我们也经常得各种各样的病，但是我没有像被诊断出癌症那样，贪癌色变，这是我的人生的目标，就是把癌症变成一个，可以治疗的疾病，不是被判死刑的疾病，可以比较正常的生活下去的，可以跟癌共存的这样一个概念，就是说在每一种癌症上 [01:08:41 → 01:09:16]
至少人类都有探索到一些解决方法，一定的解决方法可以控制癌症，好的，非常感谢刘博士的时间，那我们今天的节目就先到这里，谢谢刘博士，谢谢你 [01:09:16 → 01:09:27]
雨珊: 好了，以上就是这期播客的全部内容了，中国的听众可以通过小宇宙，苹果播客，网易云音乐，喜马拉雅 QQ音乐，蜻蜓FM 荔枝FM 来关注我们，海外的听众可以通过苹果播客和Spotify 或者在YouTube上搜索硅谷101来关注我们，我们部分的文字稿还会收录在硅谷101的微信公众号上，我是雨珊感谢大家的收听，我们下次再见 [01:09:27 → 01:09:58]